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Congenital Bone Marrow Failure Syndromes     

Fanconi Anämie
(abgekürzt: FA)

Die Fanconi Anämie (FA) wurde erstmals 1927 von dem Schweizer Pädiater Guido Fanconi beschrieben. Sie gehört mit einer Häufigkeit von ca. 1 auf 360.000 Einwohnern bzw. 1 auf 100.000 Lebendgeborenen zu den häufigeren Erbkrankheiten (Heterozygotie ca. 1 : 300) und sollte nicht mit dem Fanconi Syndrom (Tubulopathie) verwechselt werden.

Die Fanconi Anämie gehört zur Gruppe der Chromosomeninstabilitätssyndrome. Das bedeutet, dass vermehrt spontane und induzierte Chromosomenbrüche und Störungen des Zellzyklus auftreten, aus denen dann in den meisten Fällen eine aplastische Anämie, eine AML, ein myelodysplastisches Syndrom oder im höheren Alter ein solider, bösartiger Tumor resultieren. Zusätzlich zeigt die Mehrzahl der Patienten typische, angeborene Fehlbildungen, die häufig bereits eine frühe Blickdiagnose erlauben. Die häufigsten Fehlbildungen sind dabei eine pränatale Dystrophie und konsekutiv ein Minderwuchs, ein "typischer" Gesichtsausdruck, der von einer Mikrozephalie, Mikrophthalmie, einem leichtem Schielwinkel u.a. geprägt wird, sowie Hautveränderungen wie Café au lait Flecken bzw. Hypopigmentierungen. Hinzu kommen Skelettfehlbildungen wie Daumen- und Radiushypoplasie/aplasie, Fehlanlagen der Nieren, der harnableitenden und Geschlechtsorgane, des Herzens, des Magen-Darm-Trakts, des Gehörs sowie Endokrinopathien. Die Patienten sind dabei hochempfindlich auf bestimmte chemische Stoffe, wie Sauerstoffradikale und DNA-kreuzvernetzende Zytostatika (z.B. Alkylantien). Letzteres hat erhebliche Bedeutung für die Behandlung eines potentiellen Tumors oder die Knochenmarktransplantation von FA-Patienten.

DIAGNOSE

Die Verdachtsdiagnose ergibt sich häufig bereits aus den oben geschilderten Fehlbildungen. Andererseits sollte bei jeder Blutbildungsstörung im Kindesalter an eine Fanconi Anämie gedacht werden, vor allem wenn sie mit einem erhöhte MCV einhergeht. Bestätigt wird die Diagnose durch eine Chromosomenbruchanalyse, bei der die Patientenzellen, in der Regel Lymphozyten des Blutes, mit Diepoxybutan [DEB] oder Mitomycin C [MMC]) stimuliert werden. Dieselben Sunstanzen können auch genutzt werden, um eine FA-typische, verringerte Überlebensrate solcher Zellen in Kultur zu demonstrieren. Die wichtigste Alternative zur Chromosomenbruchanalyse stellt die Durchflusszytometrie dar, bei der eine G2-Phase-Blockierung gezeigt werden kann, die in dieser Form praktisch nur bei der Fanconi Anämie vorkommt. In seltenen Fällen existiert ein sog. Mosaik, bei dem sowohl FA-typische, als auch normale Blutzellen vorhanden sind. Hier wird man eine kleine Hautprobe entnehmen müssen, aus der dann die Diagnose gesichert werden kann.

Ist die Diagnose FA eindeutig, werden eine ausgedehnte Basisuntersuchung sowie regelmäßige Folgeuntersuchungen stattfinden müssen. Hierzu gehören die folgenden diagnostischen Maßnahmen:

Basisuntersuchungen:

    Funktionelle Komplementationsanalyse zur Identifizierung des betroffenen Gens

    Mutationsanalyse bei den bekannten Genen

    Bestimmung des fetalen Hämoglobins

    Bestimmung des Alpha-Fetoproteins

    Endokrinologische Kontrollen von Hypophyse, Schilddrüse, Nebenniere und Gonaden

    Ausschluss eines Diabetes

    Ultraschalluntersuchung des Bauchraums (Nierenfehlbildungen, Lebertumoren etc.)

    Ultraschalluntersuchung des Herzens (Herzfehlbildungen)

    Ggf. Analyse der Nierenfunktion

    Ggf. augenärztliche und HNO-ärztliche Untersuchung

    Je nach Fehlbildung Einbeziehung eines Kinder-, Herz- oder Handchirurgen

    Bei bereits schlechter Markfunktion Bestimmung der kompletten Blutgruppe und HLA-Typisierung der gesamten Familie (Potentieller Knochenmarkspender?)

    Ausschluss einer Fanconi Anämie bei Geschwisterkindern

Folgeuntersuchungen

    Regelmäßiges großes Blutbild (mit Retikulozyten, MCV und Blutausstrich)

    Jährliche Knochenmarkspunktionen mit zytogenetischen Analysen

    Regelmäßige Inspektion des Mund-, Nasen-, Rachenraums (Leukoplakien, Erythroplakien, squamöse Zellkarzinome)

    Regelmäßige Ultraschalluntersuchung der Leber (Leberadenome oder bösartige Tumoren)

    Bei jungen Frauen regelmäßige gynäkologische Kontrollen (squamöse Zellkarzinome vor allem im Vulvabereich)

VERERBUNG UND GENETISCHE GRUNDLAGEN

Mit Ausnahme einer seltenen, x-chromosomal vererbten Variante (FA-B) werden alle anderen FA-Gruppen autosomal-rezessiv vererbt. Basis der Erkrankung ist ein fehlerhafter Signalweg der Zelle, der für die Reparatur von Chromosomenschäden verantwortlich ist. An diesem Signalweg ist eine Gruppe von Zellkern-Proteinen beteiligt, die entweder zu der Fanconi-Familie gehören, oder mit anderen gut bekannten Krebs prädisponierenden Erkrankungen assoziiert sind (z.B. den Brustkrebs-, ATM-, CHEK2, RAD51-Genen). Bisher sind wenigstens 12 FA-Gene wahrscheinlich (A, B, C, D1 [= BRCA2], D2, E, F, G, I, J, L, M), von denen in 11 Fällen der Genort bekannt ist und somit ein direktes Mutations-Screening, aber auch mit Hilfe einer sog. funktionellen Komplementationsanalyse ein sehr eleganter Nachweis des betroffenen Gens möglich ist. Die Gendefekte sind bei den FA-Patienten nicht gleichmäßig verteilt. Über 60 % entfallen auf die FA-A Gruppe, gefolgt von FA-G und FA-C. Alle anderen Gendefekte sind selten. Bei wenigen Familien mit typischen FA-Symptomen kann zudem der Defekt nach wie vor nicht den bisher bekannten Genen zugeordnet werden.

Eine ausführliche Beschreibung des Krankheitsbildes, des diagnostischen Programms und der Therapiemöglichkeiten finden Sie in folgenden Handbüchern.

Fanconi Anemia - Standards for Clinical Care (Second Edition 2003)
Herausgeber: Fanconi Anemia Research Fund, Inc.
http://www.fanconi.org/pubs/StandardsCare.htm

Fanconi Anemia - A Handbook for Families and Their Physicians (Third Edition 2000)
Herausgeber: Fanconi Anemia Research Fund, Inc.
http://www.fanconi.org/pubs/FamilyHandbook.htm

Fanconi Anämie - Ein Handbuch für Eltern, Patienten und Ärzte
Herausgeber: Deutsche Fanconi-Anämie-Hilfe e.V.
http://www.fanconi.de/fa@handbuch.htm

Krebs im Mund- und Rachenraum. Ein Diagnoseratgeber für Mediziner und Patienten
Herausgeber: Aktionskreis Fanconi-Anämie e.V.
http://www.fanconi.info/krankheit/mundkrebs_web.pdf

Darüber hinaus stehen Ihnen folgende beratende Institutionen zur Verfügung:

Fanconi Anämie Register und Beratung:

Dr. med. Wolfram Ebell
Otto-Heubner-Centrum für Kinder- und Jugendmedizin
Charité-Campus Virchow-Klinikum
Universitätsmedizin Berlin
Augustenburger Platz 1
D-13353 Berlin
Telefon: 030-450 566014
Telefax: 030-450 566919
Email: wolfram.ebell@charite.de

Genetische Beratung und Pränataldiagnostik:

Frau Prof. Dr. rer. nat. Heidemarie Neitzel
Institut für Humangenetik
Charité-Campus Virchow-Klinikum
Universitätsmedizin Berlin
Augustenburger Platz 1
D-13353 Berlin
Telefon: 030-450 566411
Telefax: 030-450 566933
Email: heidemarie.neitzel@charite.de
Prof. Dr. med. Detlev Schindler
Institut für Humangenetik
der Universität Würzburg
Biozentrum, Am Hubland
D-97074 Würzburg
Telefon: 0931-888 4088
Telefax: 0931-888 4069
Email: schindler@biozentrum.uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. med. Helmut Hanenberg
Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und -Immunologie
der Universität Düsseldorf
Moorenstr. 5
D-40225 Düsseldorf
Telefon: 0211-811 6103
Telefax: 0211-811 6436
Email: helmut.hanenberg@uni-duesseldorf.de

Schließlich finden Sie auf dieser Internetseite noch einige wichtige Artikel zur Diagnostik, Therapiestrategie und zum Tumorrisiko von FA-Patienten.