Übersicht
Netzwerk für angeborene Störungen der Blutbildung     
Congenital Bone Marrow Failure Syndromes     

Fanconi-Anämie
(abgekürzt: FA)

Die Fanconi Anämie (FA) wurde erstmals 1927 von dem Schweizer Kinderarzt Guido Fanconi beschrieben. Sie gehört mit einer Häufigkeit von ca. 1 auf 360.000 Einwohnern bzw. 1 auf 100.000 Lebendgeborenen zu den häufigeren Erbkrankheiten und sollte nicht mit dem Fanconi Syndrom verwechselt werden, bei dem es sich um eine Nierenkrankheit (Tubulopathie) handelt.

Die Fanconi Anämie gehört zur Gruppe der Chromosomeninstabilitätssyndrome. Das bedeutet, dass vermehrt Chromosomenbrüche und Störungen des Zellzyklus auftreten, aus denen dann in den meisten Fällen ein Knochenmarksversagen (Synonym: Aplastische Anämie), eine Leukämie, eine Vorstufe einer Leukämie (Präleukämie, Myelodysplastisches Syndrom) oder im höheren Alter ein solider, bösartiger Tumor resultieren. Zusätzlich zeigt die Mehrzahl der Patienten typische, angeborene Fehlbildungen, die dem erfahrenen Kinderhämatologen eine frühe Blickdiagnose erlauben. Die häufigsten Fehlbildungen sind dabei der Kleinwuchs - meist schon bei Geburt -, ein "typischer" Gesichtsausdruck, der von einem kleinen Kopf (Mikrozephalie), kleinen Augen (Mikrophthalmie), einem leichtem Schielen u.a. geprägt wird, sowie Hautveränderungen mit verstärkter Pigmentierung (sog. Café au lait Flecken) bzw. fehlender Pigmentierung und Fehlbildungen der Unterarme und Hände, wie z.B. eine fehlende oder verminderte Ausbildung der Speiche (Radiushypoplasie/aplasie) oder des Daumens. Neben diesen sichtbaren Fehlbildungen kann es zu einer Vielzahl von Fehlanlagen der Nieren, der harnableitenden und Geschlechtsorgane, des Herzens, des Magen-Darm-Trakts, des Gehörs und der hormonbildenden Drüsen kommen. Die Patienten sind dabei hochempfindlich auf bestimmte chemische Stoffe, wie Sauerstoffradikale und Krebsmedikamente, die zu einer sog. DNA-Kreuzvernetzung führen. Letzteres hat erhebliche Bedeutung für die Behandlung eines potentiellen Tumors oder die Knochenmarktransplantation von FA-Patienten.

Die Komplexität dieser Krankheitssymptome unterstreicht, dass die Betreuung von Fanconi Anämie Patienten neben ihren Hausärzten/ärztinnen in ein gutes Netzwerk von Experten gehört, die spezielle Erfahrungen in der Kinderhämatologie und -onkologie, der Humangenetik, der Endokrinologie, der Hals-Nasen-Ohren- und Zahnmedizin und ggf. der allgemeinen und Handchirurgie besitzen, um nur einige wichtige zu nennen.

Die Betreuung ist eine lebenslange, wobei Selbstdisziplin und Eigenkenntnisse der Patienten eine gewichtige Rolle bei den nötigen Vorsichtsmaßnahmen, der Selbstbeobachtung und medizinischen Langzeitbehandlung spielen, die heute zu einer deutlich verbesserten Lebensperspektive der Fanconi Anämie Patienten führen. Häufig sind es die Patienten, ihre Eltern oder sehr aktive Selbsthilfegruppen, die die richtigen Weichen im Medizinbetrieb stellen. Die hier gemachten Angaben, wie auch das gesamte Kompetenznetz, sollen dabei Hilfestellung leisten.

DIAGNOSE

Die Verdachtsdiagnose ergibt sich häufig bereits aus den oben geschilderten Fehlbildungen. Andererseits sollte bei jeder Blutbildungsstörung im Kindesalter an eine Fanconi Anämie gedacht werden, vor allem wenn sie mit vergrößerten Erythrozyten (hohem MCV) einhergeht. Die Sicherung der Diagnose obliegt dann wenigen humangenetischen Speziallabors. Bestätigt wird die Diagnose durch eine sog. Chromosomenbruchanalyse, bei der die Patientenzellen, in der Regel Lymphozyten des Blutes, definierten Reizstoffen (Diepoxybutan [DEB] oder Mitomycin C [MMC]) ausgesetzt werden. Dieselben Reizstoffe können auch genutzt werden, um eine FA-typische, verringerte Überlebensrate solcher Zellen in Kultur zu demonstrieren. Die wichtigste Alternative zur Chromosomenbruchanalyse stellt die sog. Durchflusszytometrie dar, bei der eine Zellzyklusstörung (G2-Phase-Blockierung) gezeigt werden kann, die es in dieser Form praktisch nur bei der Fanconi Anämie gibt. Aber Obacht, in seltenen Fällen existiert ein sog. Mosaik, bei dem sowohl FA-typische, als auch normale Blutzellen vorhanden sind. Hier wird man eine kleine Hautprobe entnehmen müssen, aus der dann die Diagnose gesichert werden kann.

Ist die Diagnose FA eindeutig, werden eine ausgedehnte Basisuntersuchung sowie regelmäßige Folgeuntersuchungen stattfinden müssen. Hierzu gehören die folgenden diagnostischen Maßnahmen:

Basisuntersuchungen:

    Genanalyse (Welches FA-Gen ist betroffen? Welche Mutation dieses Gens liegt vor?)

    Bestimmung des fetalen Hämoglobins

    Bestimmung des Alpha-Fetoproteins

    Funktionsanalyse der hormonbildenden Drüsen (Hypophyse, Schilddrüse, Nebenniere, Insulinbildung, Gonaden)

    Ultraschalluntersuchung des Bauchraums (Frage: Nierenfehlbildungen, Lebertumoren etc.)

    Ultraschalluntersuchung des Herzens (Frage: Herzfehlbildungen)

    Ggf. Analyse der Nierenfunktion

    Ggf. augenärztliche und HNO-ärztliche Untersuchung

    Je nach Fehlbildung Vorstellung bei einem Kinder-, Herz- oder Handchirurgen

    Bei bereits schlechter Markfunktion Bestimmung der kompletten Blutgruppe und HLA-Typisierung der gesamten Familie (Frage: Potentieller Knochenmarkspender?)

    Ggf. Ausschluss einer Fanconi Anämie bei Geschwisterkindern

Folgeuntersuchungen

    Regelmäßiges großes Blutbild (mit Retikulozyten, MCV und Blutausstrich)

    Jährliche Knochenmarkspunktionen mit zytogenetischen Analysen

    Regelmäßige Inspektion des Mund-, Nasen-, Rachenraums (Leukoplakien, bösartige Schleimhauttumoren)

    Regelmäßige Ultraschalluntersuchung der Leber (Leberadenome oder bösartige Tumoren)

    Bei jungen Frauen regelmäßige gynäkologische Kontrollen (Frage: Schleimhauttumoren)

VERERBUNG UND GENETISCHE GRUNDLAGEN

Mit Ausnahme einer seltenen, x-chromosomal vererbten Variante (FA-B) werden alle anderen FA-Gruppen autosomal-rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass beide Eltern in der Regel Überträger der Krankheit sind und jedes Kind ein 25 %iges Erkrankungsrisiko trägt. Basis der Erkrankung ist ein fehlerhafter Signalweg der Zelle, der für die Reparatur von Chromosomenschäden verantwortlich ist. An diesem Signalweg ist eine Gruppe von Zellkern-Eiweißstoffen beteiligt, die entweder zu den Fanconi-Proteinen oder Proteinen gehören, die für andere Erkrankungen mit erhöhtem Krebsrisiko (z.B. den familiären Brustkrebs) verantwortlich sind. Bisher sind wenigstens 12 FA-Gene wahrscheinlich (A, B, C, D1 [= BRCA2], D2, E, F, G, I, J, L, M), von denen in 11 Fällen der Genort bekannt ist und somit ein direktes Mutations-Screening, aber auch mit Hilfe einer sog. funktionellen Komplementationsanalyse ein sehr eleganter Nachweis des betroffenen Gens möglich ist. Die Gendefekte sind bei den FA-Patienten nicht gleichmäßig verteilt. Über 60 % entfallen auf die FA-A Gruppe, gefolgt von FA-G und FA-C. Alle anderen Gendefekte sind selten. Bei wenigen Familien mit typischen FA-Symptomen kann zudem der Defekt nach wie vor nicht den bisher bekannten Genen zugeordnet werden.

KRANKHEITSFOLGEN

Befürchtet wird zunächst das Versagen der Blutbildung (aplastische Anämie), das ohne Behandlung zu lebensbedrohlichen Blutungen und Infektionen führen kann. Dieses betrifft die Mehrzahl der FA-Patienten in unterschiedlicher Ausprägung, meistens mit Beginn zwischen dem 5. - 10. Lebensjahr. Es gibt aber auch seltener Patienten, bei denen es nie zu einer schweren, behandlungsbedürftigen Blutbildungsstörung kommt. Gerade bei solchen, in der Regel älteren Patienten steht dann ein Leukämierisiko von 20 %, das Risiko einer Leukämievorstufe (Myelodysplastisches Syndrom, MDS) von 40 %, und das Risiko eines bösartigen Tumors der Leber, des Mund- und Rachenraums sowie des Genitalbereichs (bei weiblichen Patientinnen) von immerhin 75 % bis zum Alter von 45 Jahren im Vordergrund. Während für die Blutbildungsstörung Therapiemöglichkeiten bestehen, stellt das Problem der Tumorentstehung ganz wesentlich die Domäne einer guten Überwachung, Prophylaxe und ggf. Frühintervention (z.B. Entfernung verdächtiger Schleimhautveränderungen) dar.

THERAPIE

Im Vordergrund steht die Behandlung der Blutbildungsstörung mit männlichen Sexualhormonen (Androgenen), Blutwachstumsfaktoren (G-CSF), notfalls Übertragung gesunder Stammzellen (Knochenmarktransplantation, hämatopoetische Stammzelltransplantation) und natürlich im Bedarfsfall Transfusionen von roten Blutzellen (Erythrozyten) und Blutplättchen (Thrombozyten). Alle diese therapeutischen Interventionen setzen eine sorgfältige Abwägung der unzweifelhaften Risiken und des Nutzens voraus.

Die Transplantation wird immer dann zwingend, wenn frühe Zeichen eines Myelodysplastischen Syndroms (MDS) und/oder zytogenetische Veränderungen der Knochenmarkszellen zu verzeichnen sind, die auf die baldige Entstehung einer Leukämie hinweisen. Auch der Nachweis des betroffenen FA-Gens bzw. der FA-Mutation kann prognostische Hinweise liefern und somit die Therapie steuern.

Ganz unzweifelhaft stellen die soliden Tumoren die größte Herausforderungen dar, da die "klassischen" Tumorbehandlungen (Bestrahlung und Chemotherapie) wegen der krankheitsspezifischen Empfindlichkeit problematisch sind. Hier geht es deshalb sehr um die frühzeitige Erkennung von Vorstufen solcher Tumoren, die eine operative Entfernung erfolgversprechend macht.

Es würde hier zu weit führen, alle allgemeinen Verhaltensregeln zur Lebensführung (Vermeiden von Alkohol und Rauchen, ausreichende Vitaminzufuhr etc.) ausführlich darzustellen. Dasselbe gilt auch für die Behandlung individueller Fehlbildungen und Hormonstörungen. Hierzu sei auf die angegebenen und ausführlichen Ratgeber verwiesen.

KONTAKT

Für Beratungen steht Ihnen neben den Sie unmittelbar betreuenden Haus- und Klinikärzten/ärztinnen das Fanconi-Anämie-Register in Berlin zur Verfügung. Darüber hinaus sind Anlaufstellen für die humangenetische Beratung und Diagnostik angegeben. Wir bitten um Verständnis, dass dies nur eine Auswahl sein kann, zumal Sie unter der Rubrik Selbsthilfegruppen und Patientenhandbücher weiteres umfangreiches Informationsmaterial finden.

Fanconi Anämie Register und Therapieberatung:

Dr. med. Wolfram Ebell
Otto-Heubner-Centrum für Kinder- und Jugendmedizin
Charité-Campus Virchow-Klinikum
Universitätsmedizin Berlin
Augustenburger Platz 1
D-13353 Berlin
Telefon: 030-450 566014
Telefax: 030-450 566919
Email: wolfram.ebell@charite.de

Genetische Beratung und Pränataldiagnostik:

Frau Prof. Dr. rer. nat. Heidemarie Neitzel
Institut für Humangenetik
Charité-Campus Virchow-Klinikum
Universitätsmedizin Berlin
Augustenburger Platz 1
D-13353 Berlin
Telefon: 030-450 566411
Telefax: 030-450 566933
Email: heidemarie.neitzel@charite.de
Prof. Dr. med. Detlev Schindler
Institut für Humangenetik
der Universität Würzburg
Biozentrum, Am Hubland
D-97074 Würzburg
Telefon: 0931-888 4088
Telefax: 0931-888 4069
Email: schindler@biozentrum.uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. med. Helmut Hanenberg
Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und -Immunologie
der Universität Düsseldorf
Moorenstr. 5
D-40225 Düsseldorf
Telefon: 0211-811 6103
Telefax: 0211-811 6436
Email: helmut.hanenberg@uni-duesseldorf.de